肺癌再添喜讯!入脑效果惊人的靶向新药获批一

2021-03-05 10:09:27
2021年3月3日,FDA批准了辉瑞公司研发生产的三代ALK抑制剂LORBRENA®(lorlatinib,劳拉替尼)一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果,显示与克唑替尼相比,劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%(HR0.28,95%CI,0.19-0.41;p<0.0001)。

荣登《新英格兰》

劳拉替尼一线治疗,疗效优于克唑替尼,入脑效果惊人!

2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究,该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》

III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行,纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。


结果显示:根据BIRC评估,劳拉替尼可显著延长中位PFS,两组分别为未达到和9.3个月,降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR=0.28,95% CI,0.191-0.413;P<0.001),比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高,历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%:38.7%,双倍增长。有效率上,76%:58%。与目前的ALK靶向药数据相比,毫不逊色并有望超高。

亚组分析显示,不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态,劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。


次要研究终点方面,两组ORR分别为76%和58%(OR,2.25;95%CI,1.35-3.89),值得一提的是,劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%,远超过克唑替尼组的23%(OR,16.83;95%CI,1.95-163.23)。其中,劳拉替尼治疗组颅内完全缓解(CR)高达12%,体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。

所以2021年NSCLC 最新版(V3版)NCCN指南将劳拉替尼推荐艾为ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线药物。

ALK三代同堂

六大ALK抑制剂一线治疗,群雄逐鹿!

目前已经6款ALK抑制剂获批上市,分别为一代ALK-TKI:克唑替尼(一代ALK药物),塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼及贝达药业自主研发的恩沙替尼(二代ALK药物)、劳拉替尼(三代ALK药物),且这5种药物都已经获批ALK一线治疗。

总所周知,随着几个2代ALK-TKI一线数据的公布,ALK通路的快速发展已然进入了“2+X”的时代,克唑替尼的使用情况略微下调,调整为仅在“特殊情况下”一线使用。但今天随着劳拉替尼的一线获批,患者究竟该如何进行一线用药呢?

 

首先我们看下这6款ALK抑制剂的一线疗效,如下:

可以看出,六大ALK抑制剂一线治疗ORR数据基本在80%左右,基本差距不是特别大。但阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC,无进展生存PFS高达34.1个月,布加替尼一线治疗ALK阳性,高达34.8个月截止目前为止,都为较高。克唑替尼的中位PFS仍然徘徊在10.9个月,摆脱不了脑转的魔咒。

 

六大ALK抑制剂一线治疗脑转移ALK阳性患者,疗效如下:

 

对于伴有脑转的ALK阳性的肺癌患者而言,劳拉替尼颅内有效率ORR最高,达到82%,其次就是阿来替尼(81%)。克唑替尼在入脑效果方面最弱,基本有效率为29-50%之间。

无论是几代ALK靶向药物,最终都逃不了耐药。对于这几款都已经获批一线的靶向药物而言,耐药后的疗效也决定着一线的选择。

克唑替尼耐药后,五大ALK抑制剂序贯!

阿来替尼耐药后,三大ALK抑制剂序贯!

劳拉替尼耐药后,布加替尼序贯!

国内ALK阳性患者一线选择

 

但对于国内的ALK阳性的肺癌患者,一线获批的靶向药物集中在一代克唑替尼、二代塞瑞替尼和阿来替尼。所以对于国内ALK阳性的肺癌患者而言,一线治疗药物集中在克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼

 

从疗效上看,一代克唑替尼的中位PFS仅为10.9个月,二代塞瑞替尼和阿来替尼疗效远高于一代克唑替尼,阿来替尼中位OS能达到27.8个月,而塞瑞替尼随访3年的OS率高达 93.1%,即一线使用塞瑞替尼,93%的患者均能活过3年,且随访38个月,中位PFS依然没有达到。此外一线使用克唑10.9个月后耐药,耐药后序贯二代ALK-TKI,一般8个月的无进展生存期,可能并不及一线直接使用二代塞瑞替尼或阿来替尼可以获得30个月以上的PFS。对于患者而言,除了疗效,还会考虑价格。对于患者而言,也有更多的选择性。