普奈替尼用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)

2021-07-20 10:06:15

  普奈替尼/普纳替尼(Ponatinib)是阿瑞雅德(Ariad)开发设计的三代BCR-ABL酪氨酸激酶缓聚剂(TKIs),产品名叫Iclusig.其历经一期和二期临床研究,于2012年12月14日被英国食品药品安全管理处(FDA) 许可历经迅速审核发售市场销售,用以医治对酪氨酸激酶抑制药抗药性或不可以承受的病发期、加快期或急变期漫性粒细胞败血症(CML)及 费 城 染 色 体 阳 性(Ph ) 的急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。

  虽然第一代、二代TKIs改进了CML及Ph ALL患者的临床医学结果,但抗药性仍产生在一些BCR-ABL突变患者中,尤其是T315I突变。在第三代TKIs普纳替尼获准以前,销售市场上沒有TKIs克服这种BCR-ABL突变患者抗药性、不易治或不耐受的状况。普纳替尼的申请注册二期临床实验中,共收益449例CML或Ph 急淋患者(在其中病发期CML患者267例)。功效剖析表明,在病发期CML患者中,关键体细胞细胞生物学总反映率是56%(在其中无T315I和有T315I突变的患者反映率分别是51%和70%),关键分子结构学总反映率34%(在其中无T315I和有T315I突变的患者反映率分别是27%和56%)。在加快期CML、急变期CML和Ph 急淋患者中,普奈替尼/普纳替尼获得的关键血液学反映率各自为55%、31%和41%。因而,普纳替尼是一种强合理的内服TKIs,针对不易治的CML患者,特别是在有T315I突变的患者而言,该药变成十分关键的临床医学挑选。

  但间距普奈替尼/普纳替尼加快审核还不上 1 年的時间(2013 年 10 月 31 日),FDA 公布由于普纳替尼“严重危害性命的静脉血栓和毛细血管中重度狭小”风险性,规定制造商Ariad Pharmaceuticals终止其市场销售和营销推广,这也是第一个被撤市的小分子水蛋白激酶缓聚剂类抗肿瘤药。2013年12月20日,因为普纳替尼为T315I遗传基因突变型漫性粒细胞败血症患者的唯一挑选,故FDA在对其开展了风险性效益评估,限定了适应证、加上了白框警告与医治有关的静脉血栓产生和肝部毒副作用风险性,在安全防范下再度准许其发售。

  据 FDA 官网报导其进行的一项数据调查报告,自普奈替尼/普纳替尼获准至今,静脉血栓和血管堵塞事情持续提升。在一项负相关随诊時间为 1.3 年的Ⅱ期临床研究及其一项负相关随诊時间为 2.7 年的Ⅰ期临床研究中,各自约有24%和 48%的患者发生了比较严重欠佳毛细血管事情,包含造成了巨大和严重危害性命的心肌梗塞、脑卒中、身体血液终断致机构萎缩,及其“身体、心血管和大心脑血管中重度狭小必须 行应急手术治疗以修复血液”。不论是伴或不伴心脑血管病风险源的患者都发生了这种事情。实验中, 67%的患者经普奈替尼/普纳替尼医治后发生了血压高; 8%发生了心力衰竭,包含至死性病案。而在 2012 年 12 月准许该药时,仅有14%的患者发生静脉血栓和血管堵塞事情。 FDA 提议,对医治沒有回复的患者应该马上断药,与医师探讨别的治疗方案。 假如患者对医治有回复, 而且“医师判断医治的潜在性经济效益超过其风险性” 。

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