肺癌“神药”PD-1/L1抑制剂发生耐药该如何应对？
免疫治疗的出现，使得非小细胞肺癌的治疗进入了一个全新的时代。说起免疫治疗，最火的当属PD-1/L1抑制剂，不少患者在接受PD-1/L1抑制剂治疗后，获得了长期的生存机会，甚至是收获了治愈的惊喜。PD-1/L1抑制剂一度被封为“神药”，推向了神坛。
但使用PD-1/L1抑制剂有效的患者，虽治疗作用显著，却仍然没有逃脱在使用一段时间后，出现疾病进展的耐药情况。Padmanee Sharma教授等人将这些耐药情况，划分为三种耐药模式：原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。
原发性耐药，即临床上见到的癌症本身一开始就对免疫治疗无反应的情况。
适应性耐药，即癌症通过适应免疫的攻击来保护自己，这是免疫和癌细胞相互作用后，癌细胞进化的结果。
获得性耐药，即癌症最初对免疫治疗是有反应的，但经过一段时间后复发并发展。
看到这里，正在使用或者即将使用PD-1/L1抑制剂的不少患者，可能不免会开始担忧起来，使用PD-1/L1抑制剂耐药的话，我该怎么办？本来自己可能正因为没有检测到驱动基因，无法使用靶向药而苦恼。而此时，好不容易在PD-1/L1抑制剂上燃起的新希望，难道就这么快要被扑灭了吗？
这样的担忧不无道理，但也先别忙着过度的慌张。PD-1/L1抑制剂耐药，仍有不少有效的应对策略，且往下看。
一，免疫联合抗血管生成靶向药，疗效令人惊喜
去年的ESMO大会上，为PD-1/L1耐药的患者，提供了一个全新的治疗策略。来自104位PD-1/L1耐药的肾癌患者，在使用了PD-1抑制剂联合血管抑制剂靶向药治疗后，客观缓解率(ORR)高达52.9%。尽管这次的研究是在肾癌的PD-1/L1耐药患者中进行，但超过一半以上的患者达到客观缓解仍然给不少患者很大的鼓舞，相信在肺癌中，也会有突破。
我们都知道肿瘤血管是肿瘤微环境的重要组成，它参与肿瘤微环境的调控。在免疫治疗的基础上，使用抗血管生成靶向药，有望达到更好的抑制肿瘤生长的协同增效作用。
的确，在肺癌患者中，一项Ⅱ期单臂试验让我们看到一线治疗失败后，使用阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗，所有可评估患者的ORR为30.8%，疾病控制率(DCR)为82.4%，中位无进展生存期(PFS)为5.9月，总生存期(OS)终点未达到。从报道的结果来看，其安全性也相对可控。期待接下来有更多充足的证据，能够让患者早日可以使用成熟的免疫联合抗血管生成治疗策略。
二，免疫联合化疗，提示能克服免疫耐药
尽管化疗常常被我们诟病的一点，它常常敌我不分，容易误伤自己人。但化疗对肿瘤细胞的杀伤力，我们是从不怀疑的。而化疗这一强大的杀伤力，在导致免疫原性细胞死亡的同时，增加了肿瘤抗原的暴露，理论上会促进抗原提呈和T细胞活化。也就是说，化疗可以破坏肿瘤细胞的逃逸能力，改变肿瘤微环境，使其暴露，更容易被免疫系统识别追杀。
通过临床试验发现，PD-1抑制剂在联合化疗使用后，ORR率明显提高，且达到客观缓解的患者，缓解持续时间更长，这样的结果，似乎提示了免疫联合化疗是可以克服免疫耐药的。比如，在代号KEYNOTE 021的一项Ⅱ期随机对照研究中，使用帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比培美曲塞/卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌。结果显示：免疫联合化疗组的ORR提高了将近一倍（55% vs 29%），显著延长了 PFS 和 OS。
三，新靶点抑制剂接棒，多免疫靶点联合表现优异
除了我们熟知的PD-1/L1抑制剂，研究人员，还探索了不少肿瘤的新免疫靶点。包括：
● 针对共抑制性受体的TIGIT，LAG3，TIM3，BTLA等
● 协同刺激分子CD40、GITR、CD137、OX40等
● 肿瘤微环境免疫细胞MDSCs、Tregs等
● 癌症疫苗
这些接棒PD-1/L1抑制剂的新靶点，有不少已经取得了非常不错的成绩。比如，TIGIT靶点，也是免疫作用中重要的刹车分子，其研究机制主要集中在对T细胞和NK细胞的作用上。在去年2020年的ASCO大会上，就报道了TIGIT联合PD-L1使用，一线治疗非小细胞肺癌，显著改善ORR和PFS的结果：
联合治疗组的ORR为31.3％ vs 单药PD-L1治疗组的ORR为16.2％；
联合治疗组的PFS为5.4个月 vs 单药PD-L1治疗组的PFS为3.6个月；
联合组也显示了较好的耐受性，3级以上的不良事件发生率与单药组相似。
四，肿瘤疫苗逆转PD-1耐药，肺癌PD-1耐药逆转未来可期
一直以来通过疫苗战胜癌症是我们的终极梦想。近年来也确实与不少疫苗率先脱颖而出，比如，预防宫颈癌的HPV疫苗，还有跟靶点HER2相关的乳腺癌疫苗。
除此以外，我们也看到了能逆转PD-1耐药的RNA肿瘤疫苗。在nature杂志上报道的一篇文章，描述了单药使用RNA疫苗和联合PD-1使用疫苗的结果，最终都实现了1/3左右的患者逆转了耐药的情况。不过，这次的临床研究，不是在肺癌患者中进行的。尽管如此，有了其他癌种的成功经验，在肺癌中尽早的发明疫苗，也是不无可能的。我们相信，肺癌患者通过疫苗来预防或者是治愈，是值得期待的。
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