拉帕替尼的药理作用及临床研究

     【临床药理学与药动学】

　　拉帕替尼是小分子水4-苯胺基喹唑啉类蛋白激酶酪氨酸激酶缓聚剂，抑止外皮细胞生长因子蛋白激酶(ErbB1)与人外皮因素蛋白激酶2(ErbB2)。4种乳癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼比较敏感，半抑止浓度值为25 和32 nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不比较敏感，半抑止浓度值在微摩尔等级等级，针对前列腺癌的2种细胞株，RT112(ErbB1和ErbB2高宽比表述)和J82(ErbB1和ErbB2轻度表述)，提高顺铂的功效[1]。在多种多样小动物均能抑止外皮因素推动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥替尼抗药性的恶性肿瘤细胞株合理[2]。

　　内服消化吸收不彻底，并且个别差异很大，约4 h后做到较大浓度值(Cmax)，药物半衰期24 h,每日给药后6～7 d做到恒定。每日给药1 250 mg,Cmax为2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血液浓度值时间曲线下总面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分离服食较每日1次AUC增加一倍，与食材同屏，AUC提升3～4倍[3]。

　　拉帕替尼与人体白蛋白及α1酸糖蛋白融合率高(>99%)，身体之外科学研究[4]确认，拉帕替尼是乳癌防癌蛋白质装运及P-糖蛋白的底物。单使用量终未药物半衰期为14.2 h,数次给药后，合理药物半衰期增加至24 h,关键由在肝部中被CYP3A4和 CYP3A5新陈代谢，小一部分由CYP2C19和CYP2C8进行。肾脏功能代谢特别少，排泄物中利用率约为内服使用量的27%。

　 【临床实验】

　　为调查拉帕替尼与卡培他宾协同治疗乳腺癌的实效性及安全系数的三期临床实验中，当选病人HER2过多表述，为末期或迁移的乳癌病人，蒽环类抗菌素、紫衫烷类及曲妥替尼失效的病人。病人任意给予拉帕替尼1 250 mg,每日1次，且在第一～14天每日给与2 500 mg/m2，21 d一循环系统。终未点为恶性肿瘤进度時间，399名病人参与了实验，年龄结构为53岁，14%病人年纪超出65岁，91%为白人，97%为四期乳癌，48%的病人雌激素受体呈阳性或孕酮值呈阳性，95%为ErbB2 IHC 3呈阳性IHC 2呈阳性(荧光素原位杂交法确定)，95%病人历经蒽环类抗菌素、紫衫烷类及曲妥替尼医治。4个月后拉帕替尼与卡培他宾协同医治组和只用卡培他宾的恶性肿瘤进度時间各自为27.1和18.6周[2]。67名迁移实体肿瘤病人，拉帕替尼医治8周，发觉对曲妥替尼抗药性的病人合理，能增加病人恶性肿瘤进度時间[3]。

      临床研究中，拉帕替尼使用量每日1 800 mg,病人耐受力优良，对各种各样实体瘤合理，包含乳癌及头颈癌病[4]。取决于5-氟脲嘧啶、亚叶酸钙及依立替康共用治疗肿瘤的实验中，25名病人内服拉帕替尼，与此同时给予静脉输液以上三种药品，与传统式放化疗对比药品使用量减少40%，19名可点评病人中，4名有一部分反映，9名病症处在平稳情况[5]。在对恶变唾沫囊腺瘤的科学研究中，拉帕替尼能增加病人恶性肿瘤稳定型6个月之上，且病人耐受力好[6]。

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