舒尼替尼引起高血压的发病机制及高血压的管理
全世界每一年大概有27万只兴新肾肿瘤病案。手术治疗摘除是医治肾脏功能上恶性肿瘤的优选，而针对肿瘤转移的肾肿瘤通常必须 系统化放化疗。VHL蛋白质在透明细胞癌的产生全过程中起着很重要的功效。在常氧情况下，pVHL能够 溶解HIF蛋白质。HIF-α能够 诱发与血管转化成和体细胞升值有关的基因的表达，如VEGF，PDGF，TGF-α。而HIF蛋白质关键在乏氧情况下被激话，VHL缺点的肾肿瘤在常氧情况下还可以激话HIF。体细胞内HIF-α的积累能够 刺激性调整VEGF，PDGF和TGF-α的基因转录。
很长期至今，应用高使用量的IL-2免疫疗法是唯一的医治肾肿瘤的方式。殊不知这类药品的实效性却很低，毒副作用非常大。以往两年间，酪氨酸激酶抑制剂，mTOR抑制剂和一些新的免疫疗法方式早已为肾肿瘤医治给予了新的挑选。抗VEGF和抗VEGFR的药品对肾脏功能透明细胞癌合理，关键是由于绝大多数肾肿瘤中VEGF高表述。高血压是功效于VEGF方式的抗血管转化成药品的关键的副作用，包含舒尼替尼，阿西替尼，帕唑替尼，索拉非尼和贝伐单抗。据报道全部级别的高血压的发病率从索拉非尼和舒尼替尼的25%到阿西替尼和帕唑替尼的40%。除此之外也是有一些恶变高血压和交叉性后侧脑血管病综合症的病例报道。
生理学情况下，抑制VEGF会造成血管内皮细胞一氧化氮和前列腺素的转化成降低而造成高血压。也是有文章内容报导抑制血管转化成因素能够 造成稀少血管的构造和作用的更改进而造成高血压。依据NCI CTCAE得分，高血压不良反应的界定是服食舒尼替尼以后每一个6周医治周期时间本质第一天或第28天的较大或均值收宿压最少140mmHg或收缩压至少为90mmHg。舒尼替尼医治造成的高血压与提升病人临床医学获利显著有关。这种发觉说明高血压有可能是抗肿瘤药功效的生物标志物。
虽然一些发布的文章内容科学研究了VEGF数据信号抑制剂与高血压的关联，但实际的分子结构体制都还没彻底表明。现阶段已经知道的分子结构体制包含：微血管的NO方式遭受抑制，提升氧化应激，内皮素-1与VEGF的均衡失衡，缺乏VEGF的功效以后肾小管损害，神经系统内分泌失调因素或血胺-血管焦虑不安素-醛固酮系统软件的更改。以前有科学研究强调VEGFR2能够 调整血管支撑力。活性的VEGFR2根据PI3K以及中下游丝氨酸胰蛋白酶刺激性表皮源的一氧化氮合酶，造成血管扩大功效的NO的转化成。除此之外，NO的生物活性减少能够 摆脱活性的NO和内皮素-1的均衡，使内皮素-1造成增加进一步诱发血管收拢，升高血压。实际上，经舒尼替尼医治后病人血液中的内皮素-1浓度值提高。用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）医治病人，产生高血压潜在性的缘故还包含与调整血压值有关的基因多态性（与病人遗传基因有关）。在一项肿瘤转移肾细胞癌和消化道间质瘤的科学研究中，一些新陈代谢酶，排放转运蛋白和药品靶标的基因编码区单多肽链基因多态性与舒尼替尼造成的不良反应有关。VEGFA，VEGFR2，eNOS（表皮型一氧化氮合酶）和ET-1（内皮素-1）的基因多态性很有可能与高血压有关。eNOS的激话取决于PI3K/AKT方式。而AKT被Ca正离子依靠的钙调蛋白蛋白激酶所激话。VEGF依靠的和VEGF非依靠的方式激话VEGFR2能够 提升NO的造成和血管内皮细胞前列腺素的造成。
1：微主动脉
另一种造成高血压的体制是VEGF蛋白激酶抑制剂能够 使动脉血管和微主动脉总数的降低。微血管从构造上是不是孔状血管的衰退或作用上是不是是是非非注浆型孔状血管如今还不太清晰。
2：内皮素-1和VEGF的失调
表皮作用的混乱会导致NO的造成降低造成血管收拢。ER-1的代谢提高会提升颈静脉血管摩擦阻力。殊不知与全身的血管床对比ET-1更能危害部分血管床。
3：肾小管损害
近端小管排钠作用一部分取决于cGMP，而VEGF靶向治疗药物能够 抑制这类作用永久的升高血压。应用VEGF抑制剂的病人人体白蛋白/肌酐的比率上升，与不应用VEGF抑制剂的病人对比有高些的蛋白尿发病率。从接纳VEGF抑制剂医治的蛋白尿病人的病理诊断上发觉抑制足细胞-内皮细胞的VEGF方式会造成表皮增长，血栓性微血管病和孔状血管腔狭小。
4：一氧化氮数据信号方式
最开始觉得一氧化氮是人体造成的氧自由基信号分子。初期发觉内源的NO是一氧化氮合酶催化反应的L-精氨酸的新陈代谢物质。这种酶能够 运用L精氨酸的底物，氧原子，NADPH造成L-瓜氨酸和NO。NO是一种有较强的生物活性，能够 自由扩散，有很短的药物半衰期。NO调整血管左室是根据功效于可溶的鸟苷酸环化酶造成环化鸟嘌呤核苷阿糖腺苷（cGMP）。NO还能够调整平滑肌细胞升值和转移，血小板聚集和白细胞计数黏附在表皮上。
5：血管表皮细胞生长因子
做为一种高效率的表皮细胞分裂素，VEGF能够 推动内皮细胞的升值和转移，在颈静脉血管部分缺血性时VEGF能够 诱发血管转化成。VEGF根据激话内皮细胞NO合酶造成NO进而血管左室。VEGF抑制剂能够 抑制NO的造成，在医治前期，忽然抑制NO/前列腺素，非常容易就产生高血压。VEGFR2是内皮细胞造成NO/前列腺素的关键的蛋白激酶。抑制VEGFR能够 升高血压。
高血压管理方法
关键的是，VEGF抑制剂造成高血压与提升 肿瘤治疗实际效果有关，因而高血压能够 做为一个挑选合适抗血管转化成用药治疗病人的生物标志物。在服食舒尼替尼医治以前，必须 测量血压。假如医治前有高血压，必须 降血压药医治3-7天。随后就必须 规律性的检测血压值。降血压药的挑选必须 依据病人的心血管得分，还需要考虑到别的药品的禁忌。CYP3A4抑制剂例如酮康唑会提升舒尼替尼的浓度值。要挑选酶抑制工作能力小的药品。降血压药包含β受体拮抗剂，钙通道阻断剂，血管焦虑不安素转化酶抑制剂，血管焦虑不安素受体拮抗剂，肾上腺生长激素抗剂和利尿药。呋塞米以外。维拉帕咪，地尔疏卓以外。
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