帕纳替尼的疗效与风险有哪些？

　　帕纳替尼/普纳替尼（Ponatinib）是阿瑞雅德(Ariad)开发设计的三代BCR-ABL酪氨酸激酶缓聚剂（TKIs），产品名叫Iclusig。其历经一期和二期临床研究，于2012年12月14日被英国食品药品安全管理处(FDA) 许可历经迅速审核发售市场销售，用以治疗对酪氨酸激酶抑制药抗药性或不可以承受的病发期、加快期或急变期漫性粒细胞败血症（CML）及 费 城 染 色 体 阳 性（Ph ） 的急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。

　　虽然第一代、二代TKIs改进了CML及Ph ALL患者的临床医学结果，但抗药性仍产生在一些BCR-ABL基因突变患者中，尤其是T315I基因突变。在第三代TKIs帕纳替尼/普纳替尼获准以前，销售市场上沒有TKIs克服这种BCR-ABL基因突变患者抗药性、不易治或不耐受的状况。帕纳替尼/普纳替尼的申请注册二期临床实验中，共收益449例CML或Ph 急淋患者（在其中病发期CML患者267例）。功效剖析表明，在病发期CML患者中，关键体细胞细胞生物学总反映率是56%（在其中无T315I和有T315I基因突变的患者反映率分别是51%和70%），关键分子结构学总反映率34%（在其中无T315I和有T315I基因突变的患者反映率分别是27%和56%）。在加快期CML、急变期CML和Ph 急淋患者中，帕纳替尼/普纳替尼获得的关键血液学反映率各自为55%、31%和41%。因而，帕纳替尼/普纳替尼是一种强合理的内服TKIs，针对不易治的CML患者，特别是在有T315I基因突变的患者而言，该药变成十分关键的临床医学挑选。

　　但间距帕纳替尼/普纳替尼加快审核还不上 1 年的時间（2013 年 10 月 31 日），FDA 公布由于帕纳替尼/普纳替尼“严重危害性命的静脉血栓和毛细血管中重度狭小”风险，规定制造商Ariad Pharmaceuticals终止其市场销售和营销推广，这也是第一个被撤市的小分子水蛋白激酶缓聚剂类抗肿瘤药。2013年12月20日，因为帕纳替尼/普纳替尼为T315I基因变异型漫性粒细胞败血症患者的唯一挑选，故FDA在对其开展了风险效益评估，限定了适应证、加上了白框警告与治疗有关的静脉血栓产生和肝部毒副作用风险，在安全防范下再度准许其发售。

　　据 FDA 官网报导其进行的一项数据调查报告，自帕纳替尼/普纳替尼获准至今，静脉血栓和血管堵塞事情持续提升。在一项负相关随诊時间为 1.3 年的Ⅱ期临床研究及其一项负相关随诊時间为 2.7 年的Ⅰ期临床研究中，各自约有24%和 48%的患者发生了比较严重欠佳毛细血管事情，包含造成了巨大和严重危害性命的心肌梗塞、脑卒中、身体血液终断致机构萎缩，及其“身体、心血管和大心脑血管中重度狭小必须 行应急手术治疗以修复血液”。不论是伴或不伴心脑血管病风险源的患者都发生了这种事情。实验中， 67%的患者经帕纳替尼/普纳替尼治疗后发生了血压高； 8%发生了心力衰竭，包含至死性病案。而在 2012 年 12 月准许该药时，仅有14%的患者发生静脉血栓和血管堵塞事情。 FDA 提议，对治疗沒有回复的患者应该马上断药，与医师探讨别的治疗计划方案。 假如患者对治疗有回复， 而且“医师判断治疗的潜在性经济效益超过其风险” 。

　　2013 年 7 月 1 日欧盟国家准许其用以与英国同样的适应证。2013年11 月月初， 欧洲地区药物管理处（EMA）称其对帕纳替尼/普纳替尼而致静脉血栓状况开展了评定，发觉它的不良反应，如毛细血管阻赛性事情（血块堵塞主动脉或静脉血管）发病率高过欧盟国家在 2013 年7月给与其发售受权时观查到的状况。 EMA 药物警戒性风险评定联合会（PRAC）称，患者和医生可依据准许主要用途再次应用，可是要“更为谨小慎微”，并要紧密检测静脉血栓堵塞（静脉血管和主动脉血夜稠状产生）和毛细血管阻塞的产生。 PRAC 提议，升级帕纳替尼/普纳替尼的商品信息，包含要提升心脑血管病风险的警告，并在应用本产品治疗前就需要搞好提升心脑血管病治疗的具体指导。除商品信息改动外， PRAC 还注重需对该药的权益�C风险情况作深层次探讨。

　　欧盟国家人服药联合会（CHMP）于2013年 11 月 18～21日的大会上探讨了 PRAC 的提议，并产生“帕纳替尼/普纳替尼不运用于有心脏疾病或中风病患者中，除非是潜在性经济效益超过风险，并且即便应用，也务必在逐渐服药前积极主动控制住心脑血管病风险要素”的服药风险操纵提议，与此同时提议患者治疗期内应当操纵好血压高，应紧密检测患者毛细血管阻塞或血管栓塞的产生。

　　帕纳替尼/普纳替尼日本群体进行的1项一/二期临床实验结果显示：负相关治14.9个月时，积累动静脉瘘事情发病率已做到14% (5/35)，产生风险和欧美国家群体治疗第一年情况下血管栓塞发病率十分贴近。与此同时，三级之上的血压高和血小板降低发病率达到37%和57%。虽然日本国于2016年9月9日准许帕纳替尼/普纳替尼用以治疗抗药性或不耐受的漫性粒细胞败血症（CML）及 费 城 染 色 体 阳 性 的 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。但规定公司制订并执行发售后的药物风险管理方法方案。

　　由于帕纳替尼/普纳替尼的不良反应的多发率，及英国、欧盟国家、日本国对其临床医学应用的安全警示标识，与此同时根据中国人种的非特异，中后期帕纳替尼/普纳替尼若进到我国市场，运用于我国患者开展充足的群体临床医学点评科学研究，以评定我国患者特使帕纳替尼/普纳替尼的获益-风险关联，保证我国患者的安全用药。

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