技术背景
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。其中80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，手术是早、中期非小细胞肺癌的首选治疗方法，但约70%～80%的肺癌患者确诊时已为晚期(局部晚期或转移性疾病)，失去了手术治疗的机会。症状控制与延长生存，同时保持可接受的生活质量，是其治疗的主要目标。
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。其中80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，手术是早、中期非小细胞肺癌的首选治疗方法，但约70%～80%的肺癌患者确诊时已为晚期(局部晚期或转移性疾病)，失去了手术治疗的机会。症状控制与延长生存，同时保持可接受的生活质量，是其治疗的主要目标。
在靶向药物上市前，化疗药物一直是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段。然而，细胞毒性化疗药物在过去十几年中只取得了较小的进展。基于铂剂的双药化疗，是晚期非小细胞肺癌的标准治疗方法，但仅有30%至40%的患者可以获得部分缓解，中位生存期为8至10个月，1年生存率为30%至40%，五年的生存率不到5%。化疗延长晚期肺癌患者的生存期较短，而且是以患者出现较严重的副作用为代价，特别是骨髓抑制。
近年来，研究发现表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤细胞中的过度表达在细胞生长和增殖中起着重要的作用。一种全新作用机制的药物被开发出来，即靶向治疗药物：EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。自从EGFR基因外显子19和21突变的患者对EGFR-TKIs具有很好的反应被首次报道以后，晚期非小细胞肺癌的治疗有了很大的改变和突破。
吉非替尼小分子的独特之处
药学资料的研究不必像仿制药那样，去做太多过细的工作，药物的稳定性和安全性(必须重视杂质研究，尤其基因毒性杂质，Q3A、Q3B为大多数杂质的定性和控制提供了指导，但对DNA反应性杂质提供的指导很有限，这些杂质研究可以参考ICH M7指导原则，但ICH M7并不适合针对晚期癌症的创新药，所以，除了参考指导原则以外，提供科学的研究和合理分析是确保新药上临床前最关键的工作)是Ⅰ期临床对样品的硬性要求和重点关注的内容。在此阶段，由于辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变，剂型、处方、工艺还有很大的不确定性，后期仍可以根据临床的需要，进行相应的注册申请变更，变更通常发生在Ⅰ期或者Ⅱ期临床研究阶段。一旦进入Ⅲ期临床阶段，不宜再进行影响关键质量属性的变更。说到靶向抗癌小分子的理化性质研究，上市结构的选择多采用“无药不成盐”的思路，例如全球首个络氨酸激酶抑制剂伊马替尼和吉非替尼的“me follow up”厄洛替尼均采用盐的结构。成盐带来的益处远不止对理化特性和体内释放、吸收行为的改善，还有一个很大的好处就是专利保护期的延长。基础化合物专利过期以后，成盐的药物可以单独申请药物用盐专利来延长上市结构的专利保护期限。成盐可以改善药物成药性，包括依从性，提高稳定性，减小吸湿性，减少不良反应等。但有意思的是，吉非替尼的上市结构采用一种难溶于水的游离碱，并没有采用成盐的方式，这也是该产品的独特之处。
小结
吉非替尼走向市场代表了个体化靶向治疗在非小细胞肺癌治疗领域内成为了现实。最近被中国纳入国家医保目录也说明了其在非小细胞肺癌治疗中的价值已被国内该领域专家高度认可，未来中国市场的可及性会大大增加。
从其上市历程来看，大量资金投入和临床试验的科学设计、包括“攻克顽疾，舍我其谁”的创新精神促成了吉非替尼的王者归来，亚组分析也成为其成功归来中重要的一环。我们再谈谈新药临床试验设计的问题，个人认为每个创新药物都要根据自己的定位和特点来设计。例如，厄洛替尼和吉非替尼虽然属于同一类、同一代药物、适应症相同，但其临床试验设计及市场定位、开发策略明显不同。历来几乎每一个成功上市的重磅新药都经历过九死一生，对于进入Ⅰ期临床的新药，只有不到1/10的药物能够最终崭露头角并成功上市。同时，我们发现科学的临床试验设计及亚组分析越来越受到创新药开发者的重视，已经成为了新药临床开发中重要的一环。
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