20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型，这类患者自然平均生存时间仅为1～2个月。对于肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、化疗以及分子靶向 治疗等。今天小编就给大家汇总下目前非小细胞肺癌患者出现脑转移的四大治疗药物：靶向药物、PD-1/PD-L1单抗、抗血管生成药物、化疗等药物。
EGFR突变伴脑转移，怎么办？
目前国内已上市多款EGFR-TKI靶向药物，但对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。对于患者来说，究竟该怎么选呢？
优选三代EGFR-TKI药物，其次是一代EGFR-TKI，最后是二代EGFR-TKI。
第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。
#奥希替尼
FLAURA研究结果显示奥希替尼一线治疗EGFR突变的脑转移肺癌患者中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs（分别为19.1和10.9个月）。
AURA3研究结果显示奥希替尼治疗经治的EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的颅内中位PFS（分别为11.7和5.6个月）及颅内ORR（分别为70%和31%）较培美曲塞联合铂类化疗组均明显提高。
奥希替尼治疗软脑膜转移优于其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等。
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BLOOM研究结果显示，对于既往应用第一代或第二代EGFR-TKIs治疗后进展且伴脑膜转移的晚期NSCLC患者，后续应用奥希替尼治疗的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2个月。
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另外一项针对具有软脑膜转移且EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者的研究结果显示，接受奥希替尼治疗组较其他治疗组（包括其他EGFR-TKIs、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、全脑放疗等）的OS明显延长（分别为17.0和5.5个月，P＜0.01），且与EGFR T790M的突变状态无关。
阿美替尼和伏美替尼为国产第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者。
#阿美替尼
治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS为10.8个月。
#伏美替尼
治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS未达到；其中160 mg剂量组的颅内ORR为84.6%，颅内中位PFS为19.3个月。
第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼，在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。其中，LUX-Lung7研究显示，阿法替尼对比吉非替尼治疗脑转移的EGFR基因敏感突变型NSCLC患者的OS差异无统计学意义。
达克替尼开展的ARCHER1050研究因未纳入脑转移患者，因此达克替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。
ALK融合阳性的肺癌患者脑转移，怎么办？
NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为5%。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。目前，中国已经获批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。ALK融合基因阳性伴脑转移的的患者优先推荐第二代 ALK-TKIs治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，与二代ALK-TKIs比较，克唑替尼颅内转移病灶的疗效欠佳。
#阿来替尼
阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性伴脑转晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究结果显示，阿来替尼的颅内ORR为81%，颅内缓解持续时间（DOR）为17.3个月；克唑替尼的颅内ORR为50%，颅内DOR为5.5个月。此外，一项研究汇总分析显示克唑替尼耐药后应用阿来替尼治疗的Ⅱ期临床研究中脑转移NSCLC患者的结果，阿来替尼的颅内ORR为64%，颅内DOR为10.8个月。
#塞瑞替尼
塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均纳入不同比例的脑转移患者，颅内ORR为30%～70%。ASCEND7研究显示，针对ALK阳性伴脑膜转移的NSCLC患者，颅内ORR为20%。
#恩莎替尼
恩莎替尼用于克唑替尼治疗后进展的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的Ⅱ期临床研究结果显示颅内ORR为70%。
#布加替尼
布加替尼治疗克唑替尼经治的ALK阳性的脑转患者的Ⅱ期临床研究显示，脑转移患者的亚组分析结果显示，90 mg剂量组用于克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内ORR为42%，180 mg剂量组的颅内ORR为67%。布加替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性伴脑转的NSCLC的Ⅲ期临床研究显示，布加替尼组和克唑替尼组的颅内ORR分别为78%和29%。
#劳拉替尼
劳拉替尼一线治疗ALK融合基因阳性伴脑转的NSCLC患者的Ⅲ期临床研究显示，劳拉替尼组的颅内ORR为82%，颅内CR率为71%；克唑替尼组的颅内ORR为23%，颅内CR率为8%。
ROS1突变融合阳性的肺癌患者脑转移，怎么办？
大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。
#克唑替尼
克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。
#恩曲替尼
ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0％。
EGFR/ALK/ROS1阴性的肺癌患者出现脑转移，
怎么办？
01
抗血管生成药物
贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。
02
化疗
以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨 等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，顺铂联合培美曲塞治疗脑转移病灶的ORR为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。
03
PD-1/PD-L1单抗
详情请见PD1能入脑吗？柳叶刀发布首个免疫治疗脑转移的II期研究结果，K/O/T/I药攻脑大揭秘！
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O药≥二线治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9%～28.1%，颅内PFS为2.2～3.9个月，中位OS为7.5～14.8个月。
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K药治疗PDL1阳性脑转移患者，颅内ORR达29.7%！
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T药：OAK研究对比了阿替利珠单抗（PD-L1单抗，T药）或多西他赛二线治疗NSCLC患者的疗效，在脑转移的患者中，阿特珠单抗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为16和11.9个月，虽然差异无统计学意义，但阿特珠单抗组患者出现新发脑转移灶的中位时间比化疗组明显延长，分别为未达到和9.5个月。
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PACIFIC研究：I药（PD-L1单抗，德瓦鲁单抗）将脑转移发生率降低一倍！
除了上述的药物治疗，手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）对于脑补转移病灶同样重要，联合系统药物治疗可以更好的改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。
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