攻克靶向耐药，这几项研究有新突破！

随着ASCO大会的结束，2021年上半年的三大肿瘤盛会也落下帷幕。这半年WCLC、AACR、ASCO学会都为肺癌领域带来新的突破，尤其是靶向药耐药研究也迎来了新的药物和新的治疗方案，让我们看到了更多的希望。
 
此次，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了许多有关肺癌的最新研究，如何治疗耐药也是本次年会的话题之一。老挝第一药房小编将带大家一文盘点这些最新的耐药研究。

一、挑战奥希替尼耐药：JNJ-372 联合 拉泽替尼，ORR为36%
药物背景：
奥希替尼耐药的一大常见机制，就是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，而Amivantamab（JNJ-372）就是一种专门针对EGFR和MET靶点的双靶单抗，能靶向激活EGFR和MET突变，诱导免疫细胞攻击肿瘤。目前，JNJ-372是第一个获FDA批准用于治疗EGFR 20 ins突变阳性的NSCLC患者的靶向药。
 
而拉泽替尼（Lazertinib）则是一款新型口服的第三代EGFR靶向药，同时也是一种有效的脑渗透剂，能有效治疗T790M突变，以及脑转移，皮疹与腹泻的发生率较低。
 
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了JNJ-372 拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的I期临床研究，其中奥希替尼耐药后未接受过化疗的患者客观缓解率（ORR）为36%。该研究证明，JNJ-372 拉泽替尼的双药联合方案，对于抗肿瘤治疗失败和奥希替尼耐药的EGFR非小细胞肺癌患者具有初步成效。
 
今年的ASCO大会对关于JNJ-372 拉泽替尼的双药联合方案的最新研究进行了报道。该研究在现有的正在进行的双药联合研究（NCT02609776）的基础上，新纳入EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变 NSCLC 的患者，患者接受 JNJ-372（1050/1400mg） 拉泽替尼（240mg）的治疗。
 
研究展现了两个主要成果：
 
1、研究补充了JNJ-372 拉泽替尼治疗奥希替尼耐药的老年组的数据，中位数随访 8.2 个月，36%患者有确认应答，44%的患者仍在接受治疗，69%患者持续反应（2.6-9.6 个月），中位反应持续时间(NR)未达到。无进展生存期中位数(mPFS)为 4.9 个月。
 
2、研究通过提前收集患者们的生物标记物（主要是ctDNA和肿瘤活检），并进行检测和分析，确定了一组可能更适合JNJ-372 拉泽替尼联合方案的患者，有待进一步研究去核实。
 
目前，JNJ-372 拉泽替尼方案的客观缓解率(ORR)为36%，这是对于还未化疗的奥希替尼耐药患者进行统计的一项数据。这意味着什么呢？如果患者发生了奥希替尼耐药，那么后线直接使用联合治疗的效果，会比既往后线使用化疗的效果来得更好。
 
另外，奥希替尼的耐药机制也分许多种，联合治疗更适合哪些人呢？能不能更精准地让适合的人群直接从中受益？或许后续的研究能告诉我们答案。
 
二、再次证明疗效：HER3新药 后线治疗EGFR耐药，DCR为72%
 
药物背景：
在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，在靶向耐药和化疗失败后的选择方面十分有限，研究人员们需要找到“新的途径”将杀灭肿瘤的药物送达肿瘤周围。
 
HER3突变或许就是“新途径”之一。
 
HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)，HER3突变几乎在所有肿瘤中都有表达。据估计，大约83%的非小细胞肺癌表达HER3蛋白，这可能与转移率增加、存活率降低和对标准治疗的抵抗力增加有关。
 
而Patritumab Deruxtecan（也称HER3-DXd、U3-1402，以下统称HER3-DXd）正是一种靶向HER3的抗体药物偶联物。至于这个新药能否解决大多数的EGFR耐药问题，还需要用研究数据说话。
 
在去年的ESMO大会上，有公布一项关于 HER3-DXd 的I期研究（NCT03260491），研究评估了56例EGFR-TKI耐药的NSCLC患者。结果表明，HER3-DXd的中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5.4个月，数据显示总体有效率为25%，疾病控制率（DCR）达到70%。
 
 
随后，研究人员对接受推荐扩张剂量的患者（5.6mg/kg IV Q3W）继续进行延长随访，数据也在此次ASCO大会上进行公布。
 
截止2020 年 9 月 24 日数据显示，在57位接受 HER3-DXd 延长随访的患者中，中位随访10.2 个月，经独立评审委员会确认后，主要结果如下：
 
1.本次研究的主要终点——盲法独立中心审查(BICR)确认的客观缓解率（ORR）为39%，疾病控制率（DCR ）为 72%，中位缓解持续时间为 6.9 个月，中位 PFS 为 8.2个月；
 
2.在既往接受过含铂化疗的患者中，ORR 为 37%；
 
3.在既往接受过奥希替尼和含铂化疗的患者中，ORR 为 39%；
 
4.最常见的≥3 级不良事件(AE)为血小板减少（30%）、中性粒细胞减少（19%）和疲劳（14%）。
 
HER3 蛋白在83%的非小细胞肺癌患者中表达，意味着能在更多NSCLC患者中发现这个靶点，这也是 HER3-DXd 治疗EGFR耐药的一个人群优势。
 
而 HER3-DXd 也不负众望，单药治疗EGFR-TKI耐药，就达到了72%的DCR，也进一步证实了 HER3-DXd 在EGFR-TKI耐药后疾病控制方面的有效性和安全性。
 
三、一箭双雕：SHR-1701单药，同时靶向PD-L1和TGF-β，治疗晚期EGFR突变，DCR为50%
 
药物背景：
尽管针对具有 EGFR 突变的晚期 NSCLC 的靶向药物已经发展至第三代，但获得性耐药仍不可避免。于是很多人问到，靶向治疗如果耐药，能不能用免疫治疗呢？其实，能不能用的关键是有没有效果，目前已发现一部分靶向耐药人群是能从免疫治疗中获益的。
 
但免疫检查点抑制剂作为单一疗法，疗效是很有限的，因为在免疫抑制中起关键作用的TGF-b途径，一旦发生阻滞，可能会增强肿瘤对PD-1 / PD-L1单抗的抵抗，再次导致肿瘤耐药。
 
为此，研究人员们研制了一种能够靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白——SHR-1701。今年的ASCO大会上，也公布了一项关于评估SHR-1701治疗晚期 NSCLC患者疗效的研究，具体如下。
 
这是一项多中心、“3 3”的Ⅰ期研究，在剂量递增和剂量扩大期间，共招募了 30 例晚期EGFR非小细胞肺癌患者（其中包括，77.8％ 的患者有≥2 个转移部位；70.4％ 的患者先前接受过≥2L 的系统治疗；29.6％ 的患者为 EGFR19-Del 突变，14.8％为 19-Del 和 T790M，7.4％ 的 EGFR 20ins，29.6％ 的EGFR L858R，18.5％L858R 和 T790M）。
 
SHR-1701单药治疗的结果显示，客观缓解率（ORR）为16.7%，疾病控制率（DCR）为 50.0%。安全性方面，发生了2 例(7.4%) 3 级治疗相关不良事件，包括贫血、低钾血症和乏力(各 1 例[3.7%])。没有出现3级以上的不良反应事件。
 
SHR-1701单药在治疗晚期EGFR的非小细胞肺癌患者方面，无论是疾病控制，还是安全性，都十分令人惊喜。另外，也期待SHR-1701的后续研究能使经治的EGFR非小细胞肺癌人群得到更多获益。
 
四、2021年上半年，关于靶向耐药还有哪些值得关注的新方案呢？
 
01 不同赛道齐进发
 
两款四代EGFR抑制剂有望解决三代耐药问题
 
BLU-701是针对EGFR敏感突变（19del 或者L858R）或C797S双突变（19del/C797S 或 L858R/c797S）的一种高选择性、高效的第四代EGFR抑制剂，其血浆浓度与大脑的浓度相当，表明具有较强大脑渗透作用。
 
而BLU-945是针对EGFR三突变（EGFR / T790M / C797S），即EGFR敏感突变（19del或L858R突变）、T790M突变、C797S突变 以及 EGFR / T790M突变的有效且高度选择性的第四代EGFR抑制剂，在皮下和颅内EGFR突变的肿瘤模型中具有体内活性。
 
由此可以看出BLU-701和BLU-945的异同之处：
 
1、BLU-701和BLU-945均为第四代EGFR靶向药物，有望解决目前三代耐药的危机；
 
2、不同的地方在于，两种药物的作用机制是不一样的。BLU-701无法抑制T790M突变以及三突变；而BLU-945恰恰相反，对于T790M突变和三突变以外的耐药问题，抑制效果一般。
 
基于它们药理上的异同之处，试想，这两种药能不能通过强强联手来达到更好的治疗效果呢？这还需要期待更多的临床试验进行佐证。
 
02 第四代ALK抑制剂
 
两款新药入脑效果都不错，只待临床试验数据见分晓
 
■ NUV-655
NUV-655是一种新型的ALK/ROS1选择性抑制剂，对于ALK的突变或复合突变（例如G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F）都较为敏感，具有较强的穿透血脑屏障能力。
 
NUV-655选择性抑制ALK同时保留原肌球蛋白相关激酶B受体（TRKB），基于ALK突变显示43-484倍选择窗。相比之下，劳拉替尼显示ALK G1202R vs TRKB的选择窗仅5倍[7]。NUV-655相较于劳拉替尼，对靶点的选择性更强，结合性更好，这或许能解决劳拉替尼的耐药问题。
 
■ TPX-0131
 
2021年的AACR大会报道了TPX-0131这个四代ALK抑制剂，它具有紧凑的大环结构，且入脑效果较好。
 
作为第二款具有竞争力的四代ALK抑制剂，TPX-0131对于有些突变（例如I1171N/S/T和G1269S）的敏感性不如已有的塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼，但TPX-0131对于其他的ALK突变（如G1202R、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超过其他的ALK抑制剂，能够抑制ALK野生型、ALK常见突变以及各类共发突变，半抑制浓度(IC50)值不高于6.6。
 
 在肺癌领域，EGFR和ALK突变一直以来都是发展较快、药物较多的突变。对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说，即便有一至三代靶向药可以选择，也不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。如何应对终将到来的耐药，也一直是肿瘤专家们不断探索的热点问题之一。老挝第一药房的小伙伴们也希望今后能在肺癌领域听到更多关于肺癌药物的好消息，让我们共同期待~