T-DM1晚期乳腺癌适应证获批
T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的适应证近日获批，有望革新中国二线治疗格局，惠及更多中国患者。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个在实体瘤领域获批的抗体药物偶联物（ADC），更是首个应用于乳腺癌抗HER2治疗的ADC药物。早在2013年2月，T-DM1已经获得FDA批准上市。2020年1月，HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗适应证在中国获批，成为国内首个获批的ADC药物。2021年6月，T-DM1单药用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应证在国内获批，成为T-DM1深耕乳腺癌的又一里程碑事件，标志着我国晚期乳腺癌正式迈入抗HER2治疗ADC新时代。
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开创先河，T-DM1是首个获批用于乳腺癌的ADC药物
1998年曲妥珠单抗的问世，标志着乳腺癌进入靶向治疗时代。随后20余年间，新的抗HER2靶向药物不断问世，抗HER2治疗模式也不断发生演变，极大程度改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。而在乳腺癌抗HER2治疗发展史上，ADC当之无愧成为目前最具潜力的“明星”药物。
ADC药物是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂。充分发挥了单克隆抗体的高选择性和细胞毒药物高效的抗肿瘤活性，达到了高效低毒的抗肿瘤效果，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤治疗领域的重点探索方向，包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，目前全球已经有多款ADC药物获批应用于临床。其中，在实体瘤领域最具代表性的药物当属T-DM1，它的问世开启了乳腺癌抗HER2治疗的新篇章，并为后续更多ADC药物应用于乳腺癌树立了标杆作用。
T-DM1由曲妥珠单抗、不可裂解硫醚连接子和美坦辛的含硫衍生物DM1组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上，能在较低裸抗体残留的前提下保证较好的生物活性。其作用机制是，当T-DM1与HER2胞外区Ⅳ结构域结合后，通过受体介导内化和溶酶体降解，在细胞内释放足量浓度的活性DM1细胞毒性分解产物，进而与微管蛋白结合，干扰细胞内微管网络，从而导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。作为国内外首个获批上市的乳腺癌抗HER2 ADC药物，具有靶向性和细胞毒杀伤的双重抗肿瘤作用，能有效突破抗HER2治疗耐药和患者生存期延长的瓶颈。
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表现卓越，T-DM1二线治疗突破生存瓶颈
▌ 重磅研究彰显T-DM1抗HER2治疗实力，打破二线治疗OS获益壁垒。
靶向治疗不可避免出现耐药，如何延缓耐药和进一步提高疗效是目前改善乳腺癌患者生存的瓶颈。T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌适应证的获批，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了福音。T-DM1新适应证的获批，主要是基于EMILIA研究及中国桥接研究，这是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，共有991例患者（100%曲妥珠单抗经治，高达84%的患者晚期曲妥珠单抗治疗后进展）按照1:1的比例被随机分配至T-DM1组或拉帕替尼+卡培他滨组。
与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著延长了患者的中位无进展生存期（PFS，9.6 vs. 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）和中位总生存期（OS，30.9 vs. 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），成为目前唯一能为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗带来OS获益的抗HER2治疗方案。并在客观缓解率（ORR，43.6% vs. 30.8%，P<0.001）和中位缓解持续时间（DOR，12.6个月 vs. 6.5个月）上也有显著获益。
亚组分析显示二线或后线使用T-DM1，PFS（二线：10.3个月 vs. 6.7个月；后线：8.5个月 vs. 5.7个月）仍有显著获益，且亚洲患者经T-DM1治疗后中位OS（34.3个月 vs. 22.7个月）显著延长，较拉帕替尼+卡培他滨组降低死亡风险达52%。
EMILIA研究的探索性分析表明，T-DM1治疗脑转移患者，OS显著延长超1倍（26.8个月 vs. 12.9个月，HR=0.382，P=0.0081），显著降低死亡风险61.8%。
此外，T-DM1报告的≥3级不良事件（AEs）更少（41% vs 57%），患者依从性更高。基于该研究成果，FDA于 2013年2月批准T-DM1应用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。
鉴于T-DM1展现出的显著生存获益，在第二次期中OS分析 （中位随访时间24.1个月）后，拉帕替尼+卡培他滨组（n=496例）患者中，136例（27%）交叉换组至T-DM1组，而T-DM1治疗带来的生存优势一直持续至最终OS分析。
由拉帕替尼+卡培他滨转为T-DM1治疗的患者，其中位OS为24.6个月，而T-DM1组为29.9个月，较之延长了5.3个月，与既往公布的5.8个月近似，该结果依然有力支持了T-DM1针对曲妥珠单抗耐药患者的重要治疗地位，并提示交叉治疗的患者OS也可从T-DM1获益。
此外，EMILIA研究的患者报告结局（PRO）数据显示，T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨，症状恶化时间更长（7.1个月 vs. 4.6个月，HR=0.796，P=0.0121），症状改善率更高（55.3% vs. 49.4%，P=0.0842），此外，虽然在基线时两组腹泻发生率相似，但在使用拉帕替尼+卡培他滨治疗期间，报告腹泻症状的患者数量增加了1.5-2倍，而T-DM1组仍接近基线水平，即T-DM1的腹泻发生率更低，用药安全性更高。
Ⅲ期TH3RESA研究再次证实了T-DM1在HER2阳性经治晚期乳腺癌中的疗效和安全性，研究纳入经曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗后的602例HER2阳性晚期乳腺癌患者，以2:1随机接受T-DM1或医师选择的治疗方案。结果表明，既往针对复发转移的治疗线数为4线，与医生选择方案组（80%为含曲妥珠单抗方案）相比，T-DM1治疗组的中位PFS明显延长（6.2个月 vs. 3.3个月，HR=0.528，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低47.2%；中位OS亦明显延长（22.7个月 vs. 15.8个月，HR=0.68，P=0.0007），死亡风险降低32%。在有目标病灶的患者中，T-DM1治疗组的ORR达31%，而医生选择方案组仅为9%，并且T-DM1组≥3级AEs发生率更低。因此T-DM1可作为曲妥珠单抗、拉帕替尼治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗选择。
▌ T-DM1新适应证获批将助力革新中西方二线格局差异，实现患者更长生存
EMILIA和TH3RESA研究均显示，对于既往抗HER2耐药的晚期乳腺癌患者，T-DM1治疗可显著延长患者的PFS和OS，并具有良好的安全性，共同奠定了T-DM1的国际二线标准治疗地位。美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、国际晚期乳腺癌共识会议（ABC5）、德国妇科肿瘤小组（AGO）等国际指南一致建议T-DM1为抗HER2二线治疗标准方案。目前，全球已有众多个国家或地区推荐T-DM1用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。
由于T-DM1在国内获批时间相对较晚，既往T-DM1的药物可及性有限，使得中西方在二线治疗格局上存在差异，正是如此，目前中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级专家推荐吡咯替尼+卡培他滨作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗方案，将T-DM1暂定为Ⅱ级专家推荐。目前T-DM1已经在国内获批晚期二线治疗适应证，伴随其应用愈加广泛，T-DM1的二线治疗地位走向标准化指日可待。
｜总结｜
目前，乳腺癌患者5年生存率已达到80%，随着患者生存时间延长，耐药问题成为现阶段最大的挑战。HER2阳性晚期乳腺癌后线靶向治疗药物匮乏，T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌适应证获批，开创了ADC药物应用于晚期乳腺癌治疗领域的先河，不仅改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，还作为风向标引导着更多ADC药物的研发。
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